A tudósok olyan enzimeket fedeztek fel, amelyek titokban javítják a DNS-károsodásokat az agyban, és lassíthatják az öregedést. Ez az áttörés új kezelési lehetőségeket kínálhat az Alzheimer-kór, az ALS és az időskori kognitív hanyatlás esetében.
Az emberi agy az egyik legérzékenyebb szervünk, amely különösen sérülékeny az idő múlásával. Miközben öregszünk, sejtjeink DNS-állománya folyamatosan károsodik különböző belső és külső tényezők hatására. A sejteknek azonban van egy csodálatos képességük: képesek javítani ezeket a károkat speciális enzimek segítségével. A legújabb kutatások rávilágítanak arra, hogy ezek a javító mechanizmusok milyen kritikus szerepet játszanak az agy egészségének megőrzésében, és hogy működésük zavarából fakadhatnak olyan súlyos betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS).
A HDAC1 enzim: az agy öregedés elleni fegyvere
A Massachusetts Institute of Technology (MIT) kutatói olyan革命ális felfedezést tettek, amely megváltoztathatja, hogyan gondolkodunk az agy öregedéséről. A kutatócsoport, Li-Huei Tsai professzor vezetésével, kimutatta, hogy egy HDAC1 nevű enzim központi szerepet játszik a memóriával és más kognitív funkciókkal kapcsolatos gének DNS-károsodásainak javításában.
A kutatás során azt találták, hogy ez az enzim szintje gyakran lecsökken mind az Alzheimer-kóros betegekben, mind pedig a normálisan öregedő felnőtteknél. Az egereken végzett kísérletekben, amikor a HDAC1 hiányzott, egy specifikus típusú DNS-károsodás, az úgynevezett 8-oxo-guanin léziók halmozódtak fel az állatok öregedésével. Ez a típusú oxidatív DNS-károsodás jellegzetes Alzheimer-kóros betegekben is.
A különösen izgalmas felfedezés az volt, hogy amikor a kutatók egy gyógyszerrel aktiválták a HDAC1-et, nemcsak megfordították a DNS-károsodást, hanem javították az egerek kognitív funkcióit is. Tsai professzor szerint „úgy tűnik, hogy a HDAC1 valóban egy öregedés elleni molekula”. A kutatási eredményeket a Nature Communications folyóirat publikálta 2020-ban, és azóta számos további vizsgálat épült rá.
A mechanizmus megértése kulcsfontosságú: a HDAC1 aktiválja az OGG1 enzimet, amely felelős az oxidatív DNS-károsodások javításáért. Amikor a HDAC1 hiányzik, az OGG1 nem kapcsolódik be, és a DNS-károsodás javítatlan marad. Az agyban felhalmozódó káros anyagcsere-melléktermékek okozzák ezeket a sérüléseket, és az agy képessége ezen anyagok eltávolítására az életkorral csökken.
DNS-javítás és ALS: az összefüggések
Az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), közismert nevén Lou Gehrig-kór, egy gyorsan előrehaladó neurodegeneratív betegség, amely a mozgató idegsejteket támadja az agyban, az agytörzsben és a gerincvelőben. A legújabb tudományos kutatások egyre erősebb bizonyítékokat szolgáltatnak arra, hogy a DNS-károsodás és a hibás DNS-javítás központi szerepet játszik az ALS patogenezisében.
Különösen figyelemre méltó a TDP-43 protein esete, amely az ALS esetek mintegy 97%-ában patológiai formában jelenik meg. A kutatók kimutatták, hogy ez a fehérje normális esetben részt vesz a DNS-javítási folyamatokban, különösen a nem-homológ végillesztés (NHEJ) útján. Az ALS-hez kapcsolódó TDP-43 mutációk azonban elvesztik ezt a funkciót, ami a DNS-károsodás felhalmozódásához vezet.
Egy 2022-ben publikált átfogó tanulmány a PubMed Central adatbázisban azt mutatta be, hogy számos ALS-hez kapcsolódó gén termékei – mint a FUS, SOD1, SETX, VCP, CCNF és NEK1 – szintén szerepet játszanak a DNS-javítási folyamatokban. A C9orf72 génben bekövetkező mutációk, amelyek Európában és Észak-Amerikában az ALS leggyakoribb genetikai okai, úgynevezett R-hurkokat okoznak, növelve a genom instabilitását és a DNS-károsodást.
Az ALS-es betegek agyszövetében végzett vizsgálatok csökkent DNS-javítási képességet mutattak ki. Különösen az apurinic/apyrimidinic endonukleáz (APE) enzim szintje és aktivitása volt szignifikánsan alacsonyabb az érintett betegekben. Ez arra utal, hogy az ALS agyában az oxidatív DNS-károsodások javítása nem hatékony, ami hozzájárul a motoros idegsejtek pusztulásához.
Új terápiás lehetőségek a láthatáron
A DNS-javítási mechanizmusok megértése új terápiás célpontokat nyithat meg a neurodegeneratív betegségek kezelésében. A Virginia Tech kutatói 2025 novemberében publikált tanulmánya kimutatta, hogy a memóriavesztés az öregedő agyban potenciálisan visszafordítható lehet. A kutatók CRISPR technológiát használva korrigálták a molekuláris zavarokat a hippokampuszban és az amygdalában, helyreállítva a memóriát idősebb patkányokban.
A MIT kutatói az 1980-as években Európában engedélyezett Exifon nevű gyógyszert tesztelték, amely aktiválja a HDAC1-et. Bár ez a szer néhány betegnél májkárosodást okozott, ezért később kivonták a forgalomból, Tsai professzor optimista, hogy más, biztonságosabb HDAC1-aktiváló gyógyszerek kidolgozása érdemes lehet mind az időskori kognitív hanyatlás, mind az Alzheimer-kór kezelésére.
A legújabb kutatások szerint a DNS-metiláció is fontos szerepet játszik az Alzheimer-kór patogenezisében. A metilációs folyamat zavara kapcsolatban áll a demencia és az Alzheimer-kór fokozott kockázatával. A DNS-metiláció különösen a 5-metilcitozin (5mC) jelenléte, kulcsfontosságú epigenetikai változás az Alzheimer-kóros betegek agyában.
Egy 2024 novemberében megjelent bioRxiv preprint tanulmány szerint a fruktóz-2,6-biszfoszfát képes helyreállítani a TDP-43 patológia által kiváltott genom-javítási deficitet motoros idegsejtbetegségekben. Ez azt mutatja, hogy létezhetnek metabolikus megközelítések is a DNS-javítás javítására.
Mit jelent ez a jövőre nézve?
Ezek a felfedezések paradigmaváltást jelentenek az agy öregedésének és a neurodegeneratív betegségek megértésében. A hagyományos megközelítések általában a fehérje-aggregátumokra vagy a neuronális halálra összpontosítottak, de most már világossá válik, hogy a DNS-szintű mechanizmusok legalább ugyanolyan fontosak.
A National Institute on Aging 2025-ös jelentése szerint a kutatók több klinikai vizsgálatot is folytatnak, amelyek az Alzheimer-kór megelőzésére vagy késleltetésére irányulnak azáltal, hogy még a klinikai tünetek megjelenése előtt kezelik az egyéneket. Ezek között a DNS-javítási mechanizmusokat célzó terápiák is helyet kaphatnak.
A jövőbeli kezelések valószínűleg kombinált megközelítést fognak alkalmazni: gyógyszeres aktiválását a DNS-javító enzimeknek, életmódbeli intervenciókat (rendszeres testmozgás, kognitív aktivitás, mediterrán étrend), és esetleg génterápiás módszereket. A kutatók azt javasolják, hogy a DNS-javítás helyreállítása pozitív hatással lehet mind az Alzheimer-kóros betegekre, mind az életkorral összefüggő kognitív hanyatlásban szenvedőkre.
Timothy J. Jarome, a Virginia Tech kutatója szerint: „A memóriavesztés több mint harmadát érinti a 70 év feletti embereknek, és ez az Alzheimer-kór fő kockázati tényezője. Ez a munka azt mutatja, hogy a memória hanyatlása specifikus molekuláris változásokhoz kapcsolódik, amelyeket célozni és tanulmányozni lehet.”
Bár még sok kutatásra van szükség, és az első kezelések valószínűleg csak évek múlva lesznek elérhetők, ezek a felfedezések reményt adnak milliónak. A DNS-javítás megértése és manipulálása új fejezetet nyithat az agy egészségének megőrzésében és a neurodegeneratív betegségek elleni küzdelemben. Az öregedés talán elkerülhetetlen, de a kognitív hanyatlás már nem biztos, hogy az.
